狮子阿里克斯（本·斯蒂勒）、斑马马蒂（克里斯·洛克）、长颈鹿梅尔曼（大卫·茨维默）和怀孕的河马格罗莉娅（贾达·萍姬-史密斯）是住在纽约中央动物园的四个好朋友，饭来张口、衣来伸手，生活平静惬意得不行。不过，好日子总显得平淡，斑马马蒂就是其中最不甘于这样生活的一个。
　　 一天，马蒂终于下定决心去探索更广大的世界，在帝企鹅的帮助下，它顺利失踪，其他三个好朋友担心得要命，也决定逃出动物园去找它。当然，他们最终找到彼此——因为还没到路上，动物园就把它们逮住了！不过，动物园人性化十足，为了动物们渴望的自由，动物园决定满足它们的愿望，将它们装箱送往非洲。
　　 自由可不是想象中那般好受，旅程途中的意外海难让四个好朋友流落到了马达加斯加岛。除了没有精心准备的膳食搭配、没有专人照顾的仔细周详、时刻要面对野外生存的风吹雨打，最糟糕的是，狮子阿里克斯的猛兽本性也快复发了，四个好朋友的丛林之旅才刚要开始！